- Des améliorations ont été observées au niveau de la résistance à l'insuline (taux d'insuline, HOMA-IR), du métabolisme lipidique (triglycérides, HDL-cholestérol, apolipoprotéines), du contrôle de la glycémie (HbA1c, taux de glucose à jeun), de l'inflammation systémique (hs-CRP, ferritine), de la stéatose hépatique et de la pression artérielle diastolique.
- La majorité des patients atteints de prédiabète au début de l’étude et traités avec lanifibranor présentaient à la fin du traitement un niveau normal de glucose à jeun. Aucun patient traité avec lanifibranor et présentant des taux de glucose normaux au début de l’étude n’a évolué vers un prédiabète au cours du traitement, contrairement au groupe sous placebo.
- Les taux d'adiponectine ont été augmentés par lanifibranor alors qu'ils sont restés faibles et inchangés sous placebo. L'augmentation de l'adiponectine était corrélée à l'amélioration de la santé cardiométabolique.
- Comparé au groupe sous placebo, une proportion plus importante de patients atteints de MASH/NASH et présentant un risque cardiovasculaire élevé a vu son risque diminué à un niveau intermédiaire ou faible suite au traitement avec lanifibranor.
- L’amélioration des marqueurs de santé cardiométabolique était similaire indépendamment du statut de diabète et d'obésité des patients, ainsi que du changement de poids au cours du traitement avec lanifibranor.
Daix (France), Long Island City (New York, United States), le 13 mai 2024 – Inventiva (Euronext Paris and Nasdaq: IVA) (la "Société"), société biopharmaceutique spécialisée dans le développement clinique de petites molécules administrées par voie orale pour le traitement de la stéatohépatite associée à un dysfonctionnement métabolique (« MASH »), également connue sous le nom de stéatohépatite non alcoolique (« NASH ») et d’autres maladies avec un besoin médical non satisfait significatif, annonce aujourd’hui la publication dans la revue scientifique évaluée par des pairs « Nature Communications » de résultats complémentaires de son étude clinique de Phase IIb NATIVE qui démontrent une amélioration des marqueurs de santé cardiométabolique chez les patients atteints de MASH/NASH et traités avec lanifibranor.
Dans le cadre de l’étude clinique de Phase IIb NATIVE ayant démontré une amélioration de l’histologie du foie après 24 semaines de traitement avec lanifibranor, y compris la résolution de la NASH et l’amélioration de la fibrose, un large panel de marqueurs de santé cardiométabolique a été évalué. Au terme du traitement avec lanifibranor, l'étude a démontré chez les patients atteints de MASH/NASH avec ou sans diabète de type 2 et avec ou sans obésité, une amélioration significative des marqueurs de la résistance à l'insuline (taux d'insuline à jeun, HOMA-IR), du contrôle glycémique (glycémie à jeun, HbA1c), du métabolisme lipidique (triglycérides, HDL-C, APO-B, APO-B/APO-A1), de l'adiponectine, de l'inflammation systémique (hs-CRP, ferritine), de la pression artérielle diastolique et de la stéatose hépatique (évaluée par histologie et échographie (Fibroscan CAPTM)) (voir tableau).
Le traitement avec lanifibranor à 1200 mg et 800 mg a également permis de réduire le taux de glucose à jeun à des taux normaux chez 71 % et 67 %, respectivement, des patients atteints de MASH/NASH et de prédiabète, contre 11 % des patients sous placebo. De plus, aucun patient avec MASH/NASH et un taux normal de glycémie traité par l'une ou l'autre des doses de lanifibranor n'a évolué vers le prédiabète en semaine 24, contre 26% des patients dans le groupe placebo.
Par ailleurs, 38 % et 44 % des patients atteints de MASH/NASH et présentant un risque cardiovasculaire élevé (basé sur les marqueurs lipidiques et d’inflammation) traités avec lanifibranor à 1200 mg et 800 mg respectivement, ont amélioré leur risque cardiovasculaire à un risque intermédiaire ou faible en semaine 24, et 44 % et 35 % de ceux présentant un risque intermédiaire sont passés à un risque faible. En comparaison, au sein du groupe sous placebo, seuls 26 % des patients à haut risque cardiovasculaire sont passés à un niveau de risque intermédiaire et 13 % d'un niveau intermédiaire à faible.
La prise de poids observée chez une proportion de patients traités avec lanifibranor s'est avérée être associée à l'amélioration de tous les marqueurs de santé cardiométabolique, équivalente à l’amélioration observée chez les patients traités avec lanifibranor qui ont maintenu un poids stable. En revanche la prise de poids observée chez les patients sous placebo, était associée à une détérioration des marqueurs de santé cardiométabolique. Ces résultats mettent en évidence la différence critique entre la prise de poids observée avec lanifibranor, qui peut être définie comme métaboliquement saine et associée à une amélioration de la résistance à l’insuline, et la prise de poids observée chez les patients sous placebo, qui est métaboliquement malsaine et influencée par le mode de vie.
Enfin, l'augmentation des niveaux d'adiponectine après le traitement avec lanifibranor à 1200 mg et à 800 mg a été observée chez 95 % et 86 % des patients respectivement, contre seulement 10 % des patients dans le groupe placebo. Il est important de noter que l'augmentation du taux d'adiponectine à la semaine 24 était corrélée à l'amélioration des marqueurs de résistance à l'insuline, du contrôle glycémique, du métabolisme lipidique, de la stéatose, de la hs-CRP, des aminotransférases et à l'amélioration des critères histologiques hépatiques de l’activité de la maladie et de la fibrose.
Michael Cooreman, M.D., Directeur Médical d’Inventiva, a commenté : « Les patients atteints de MASH présentent une mauvaise santé métabolique résultant en grande partie d'une résistance à l'insuline, affectant leur métabolisme glycémique et lipidique, provoquant des inflammations systémiques et augmentant significativement le risque de complications cardiovasculaires. Il est essentiel pour ces patients de cibler les manifestations hépatiques de la maladie et d'améliorer leur santé cardiométabolique. Ces résultats de l'étude NATIVE démontre le potentiel de lanifibranor en tant que thérapie pouvant s'attaquant à l'ensemble de la biologie de la maladie MASH de la résistance à l’insuline à la fibrose. Nous profitons de cette occasion pour exprimer notre reconnaissance et nos remerciements à tous les patients, aux investigateurs et à leur personnel pour avoir rendu possible cette étude clinique importante. »
Prof. Manal Adbelmalek, M.D., MPH., Mayo Clinic et co-investigateur principal de l’étude clinique de Phase IIb NATIVE, a ajouté : « Cet ensemble de données cardiométaboliques, provenant de l'étude clinique de Phase IIb, est clé et illustre davantage la nécessité d'une prise en charge complète et multidisciplinaire des patients atteints de MASH et renforce définitivement notre confiance dans le potentiel de lanifibranor en tant qu'option thérapeutique pour les patients atteints de MASH, qui présentent généralement un profil cardiométabolique associé avec une maladie cardiovasculaire. »
Prof. Sven Francque, M.D., Ph.D., Professeur à l’Hôpital Universitaire d’Anvers et co-investigateur principal de l’étude clinique de Phase IIb NATIVE, a déclaré : « Cette analyse approfondie des résultats de l'étude NATIVE sur les marqueurs cardiométaboliques vient s'ajouter à l’ensemble des preuves démontrant l'efficacité de lanifibranor. De plus, ces nouvelles données soulignent l'importance cruciale de prendre en charge l’ensemble du spectre de la maladie MASH. »
Prof. Arun Sanyal, Directeur du Stratvitz-Sanyal Institute for Liver Disease and Metabolic Health and Chair interim de la Division of Gastroenterology, Hepatology and Nutrition, Virginia commonwealth University, a commenté : « Cette publication met en évidence l’importance de traiter la MASH/NASH de manière plus holistique, en tenant compte des multiples menaces à la survie des patients, associées principalement aux risques cardiométaboliques et hépatiques. Il est intéressant de noter que lanifibranor, qui est actuellement en Phase III de développement clinique pour le traitement de la NASH, a également considérablement amélioré le profil de risque cardiométabolique et la sensibilité à l’insuline, éléments centraux du processus de la maladie. Ces données d’amplitudes confirment le potentiel de lanifibranor pour cette population de patients. »
| Effet du traitement avec lanifibranor versus placebo sur les marqueurs de santé cardiométabolique à 24 semaines (n=247 patients) | ||
| Différence moyenne ajustée par rapport au placebo à l’EOT (SE) | ||
| Lani 800mg | Lani 1200mg | |
| Résistance à l’insuline | ||
| Insuline à jeun (pmol/L) | -83 (16) *** | -79 (17) *** |
| HOMA‑IR+ | -4.0 (0.9) *** | -4.1 (0.9) *** |
| Contrôle de la glycémie | ||
| Glucose à jeun (mmol/L) | -1.02 (0.16) *** | -0.84 (0.16) *** |
| HbA1c (%) | -0.45 (0.07) *** | -0.49 (0.07) *** |
| Métabolisme lipidique et niveaux d’apolipoprotéines | ||
| Triglycérides (mmol/L) | -0.55 (0.13) *** | -0.50 (0.12) *** |
| HDL-C (mmol/L) | 0.16 (0.03) *** | 0.10 (0.03) ** |
| APO-B (mg/dL) | -9.7 (2.9) *** | -9.8 (2.9) *** |
| APO-B/APO-A1 | -0.08 (0.03) ** | -0.06 (0.02) * |
| APO-C3 (ug/mL) | -18 (6) *** | -20 (6) *** |
| Inflammation systémique | ||
| hs-CRP (mg/L) | -2.2 (0.7) *** | -1.5 (0.7) * |
| Ferritine (µg/L) | -84 (21) *** | -72 (21) *** |
| Tests hépatiques | ||
| ALT (U/L) | -25 (5) *** | -23 (5) *** |
| AST (U/L) | -15 (5) *** | -12 (5) ** |
| GGT (U/L) | -48 (8) *** | -32 (8) *** |
| Pression artérielle | ||
| Pression artérielle diastolique (mmHg) | -3.9 (1.5) * | -2.5 (1.5) |
| Stéatose | ||
| CAP™ (dB/m) | -16 (9) * | -23 (9) * |
| * p≤0.1 **p≤0.01 ***p≤0.001 versus placebo +Les patients traités par sulfamides hypoglycémiants ont été retirés des analyses liées à HOMA-IR. Résultant de modèles mixtes pour les mesures répétées (MMRM) utilisant le changement par rapport à la ligne de base comme point d’évaluation, le temps, le traitement, le statut diabétique, l’interaction (traitement*temps) et la valeur de référence comme effets fixes, une mesure répétée dans le temps au sein de chaque sujet et une matrice de covariance non structure. Aucun ajustement n’a été effectué pour tenir compte des comparaisons multiples. APO = apolipoprotéine, ALT = alanine aminotransférase, AST = aspartate aminotransférase, CAP™ = paramètre d’atténuation contrôlée, EOT = fin de traitement, GGT = gamma glutamyl transférase, HbA1c = hémoglobine A1c, HDL = lipoprotéines de haute densité, HOMA IR = évaluation du modèle homéostatique de la résistance à l’insuline, hs CRP = protéine C-réactive à haute sensibilité, LDL = lipoprotéine de basse densité, SE = erreur type | ||
Détails de publication
| Titre de l’article : | “The pan-PPAR agonist lanifibranor improves cardiometabolic health in patients with metabolic dysfunction-associated steatohepatitis” |
| Date de publication : | 10 mai, 2024 |
| Auteurs : | Michael P. Cooreman, Javed Butler, Robert P. Giugliano, Faiez Zannad, Lucile Dzen, Philippe Huot-Marchand, Martine Baudin, Daniel R. Beard, Jean-Louis Junien, Pierre Broqua, Manal F. Abdelmalek, Sven M. Francque. |
| Version en ligne : | https://www.nature.com/articles/s41467-024-47919-9 |
À propos de lanifibranor
Lanifibranor, le candidat médicament le plus avancé d’Inventiva, est une petite molécule administrée par voie orale dont l'action consiste à induire des effets anti-fibrotiques, anti-inflammatoires ainsi que des changements vasculaires et métaboliques positifs en activant les trois isoformes de proliférateurs de peroxysomes (« PPAR »). Les PPAR sont des récepteurs nucléaires bien connus qui régulent la modulation épigénétique. Lanifibranor est un agoniste PPAR conçu pour activer de façon modérée et équipotente les trois isoformes de PPAR, avec une activation équilibrée des PPARα et PPARδ, et une activation partielle de PPARγ. S'il existe d'autres agonistes de
PPAR qui ciblent un ou deux isoformes de PPAR, lanifibranor est le seul agoniste de pan-PPAR actuellement en développement clinique. La Société estime que le profil de modulateur pan-PPAR modéré et équilibré de lanifibranor contribue également au bon profil de sécurité et de tolérance qui a été observé dans les essais cliniques et les études précliniques dans lesquels il a été évalué. En plus du statut de « Fast Track », la Food and Drug Administration (FDA) américaine a accordé les statuts de « Breakthrough Therapy » et de « Fast Track » à lanifibranor pour le traitement de la MASH/NASH.
A propos de l’étude clinique de Phase IIb NATIVE
L’étude NATIVE (NAsh Trial to Validate IVA337 Efficacy) était une étude clinique randomisée, en double aveugle, contrôlée par placebo, d’une durée de 24 semaines évaluant lanifibranor pour le traitement des patients atteints de MASH/NASH. Cet essai avait pour objectif principal d’évaluer l’efficacité de lanifibranor à améliorer l’inflammation du foie et le « ballooning », qui sont les deux marqueurs histologiques inclus dans la définition du critère d’évaluation réglementaire de la résolution de la NASH. Pour être inclus dans l’étude, les patients devaient avoir un diagnostic de MASH/NASH confirmé par une biopsie du foie ainsi qu’un score cumulé d’inflammation et de « ballooning » (mesuré par le score SAF) de trois ou quatre sur quatre, ce qui correspond à une forme modérée à sévère de l’inflammation et du « ballooning »; un score de stéatose supérieur ou égal à 1, ce qui correspond à une forme modérée à sévère de la stéatose; et un score de fibrose inférieur ou égal à 4, ce qui correspond à une absence de cirrhose. L’objectif principal de l’étude était une diminution du score cumulé de l’inflammation et du « ballooning » de deux points par rapport à la valeur initiale, sans aggravation de la fibrose. Les critères secondaires incluaient l'amélioration de chacun des scores de stéatose, d'inflammation, de « ballooning » et de fibrose, mesurés par le score d'activité « SAF », des améliorations dans d'autres mesures de la fibrose, dans plusieurs marqueurs métaboliques, de la stéatose, de l'inflammation et du « ballooning » mesurées à l'aide du score « NAS » (Score d’activité NAFLD), et la sécurité. Un total de 247 patients atteints de NASH a été inclus dans l’étude dans plus de 71 sites en Australie, au Canada, aux États-Unis, en Europe et à Maurice.
À propos d’Inventiva
Inventiva est une société biopharmaceutique spécialisée dans la recherche et développement de petites molécules administrées par voie orale pour le traitement de patients atteints de la NASH, de mucopolysaccharidoses (« MPS ») et d’autres maladies avec des besoins médicaux non satisfaits significatifs. La Société dispose d’une expérience et d’une expertise significatives dans le développement de composés ciblant les récepteurs nucléaires, les facteurs de transcription et la modulation épigénétique.
Lanifibranor, le candidat médicament d’Inventiva le plus avancé, est actuellement évalué dans le cadre de l’étude clinique pivot de Phase III NATiV3 pour le traitement de patients adultes atteints de la NASH, une maladie hépatique chronique courante et progressive, pour laquelle il n’existe actuellement aucun traitement approuvé.
Le portefeuille d'Inventiva comprend également odiparcil, un candidat médicament pour le traitement de patients adultes souffrant de MPS de type VI. Dans le cadre de sa décision de concentrer ses efforts cliniques sur le développement de lanifibranor, Inventiva a suspendu ses efforts cliniques relatifs à odiparcil et examine toutes les options disponibles pour optimiser son développement. Inventiva est également en cours de sélection d’un candidat médicament en oncologie dans le cadre de son programme dédié à la voie de signalisation Hippo.
La Société dispose d’une équipe scientifique d'environ 90 personnes dotée d’une forte expertise en biologie, chimie médicinale et computationnelle, pharmacocinétique et pharmacologie ainsi qu’en développement clinique. Inventiva dispose d'une chimiothèque d’environ 240 000 molécules, dont environ 60 % sont exclusives à la Société, ainsi que de ses propres laboratoires et équipements.
Inventiva est une société cotée sur le compartiment B du marché réglementé d'Euronext Paris (symbole : IVA - ISIN : FR0013233012) et sur le marché Nasdaq Global Market aux Etats-Unis (symbole : IVA). www.inventivapharma.com.
Contacts
| Inventiva Pascaline Clerc, PhD EVP, Strategy and Corporate Affairs media@inventivapharma.com +1 202 499 8937 | Brunswick Group Tristan Roquet Montegon / Aude Lepreux / Julia Cailleteau Media relations inventiva@brunswickgroup.com +33 1 53 96 83 83 | Westwicke, an ICR Company Patricia L. Bank Investor relations patti.bank@westwicke.com +1 415 513-1284 |
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Les résultats réels obtenus peuvent s'avérer matériellement différents des résultats futurs anticipés, des performances ou des réalisations exprimées ou induites par ces déclarations, prévisions et estimations, en raison d'un nombre important de facteurs, y compris qu'Inventiva ne peut fournir aucune garantie sur l'impact final du Suspected Unexpected Serious Adverse Reaction (SUSAR) sur le recrutement et sur les résultats ou le calendrier de l'essai NATiV3 ou sur les questions réglementaires qui s'y rapportent, qu'Inventiva est une société en phase clinique sans produits approuvés et sans revenus historiques de produits, Inventiva a subi des pertes significatives depuis sa création, a un historique d'exploitation limité et n'a jamais généré de revenus à partir de la vente de produits. 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