Stockholm, 24 september 2018. PledPharma AB (publ) meddelar idag att proof of principle-studien av Aladote® framgångsrikt har slutförts, och att studiens primära syfte – att dokumentera läkemedelssubstansens säkerhet och tolerabilitet – har uppfyllts.
Sekundära målsättningar inkluderade explorativa biomarkörer för prediktion av leverskada och resultaten av dessa indikerar en positiv signal av reducerad paracetamol-inducerad leverskada i patienter behandlade med Aladote®.
Proof of principle-studien (fas 1b/2a) utfördes vid Royal Infirmary of Edinburgh och The Queen’s Medical Research Institute, University of Edinburgh, under ledning av dr James Dear – en internationellt ledande expert inom behandling av paracetamolförgiftning.
Den primära syftet med studien var att utvärdera säkerheten och tolerabiliteten av Aladote® i kombination med dagens standardbehandling N-acetylcystein (NAC). Dessutom studerades ett flertal biomarkörer för leverskada. Totalt 24 patienter fördelades mellan tre olika dosgrupper om åtta patienter vardera. I varje dosgrupp behandlades sex patienter med en kombination av Aladote® och NAC, och två patienter behandlades med enbart NAC. Studieresultaten visade att Aladote® är säkert och tolerabelt när det ges tillsammans med NAC. Resultaten indikerar också att Aladote® kan minska leverskador i den aktuella patientpopulationen. Detta baseras på analyser av de fördefinierade explorativa biomarkörerna Keratin-18 (K18) och microRNA-122 (miR-122) vilka utgjorde sekundära mål i studien i en jämförelse mellan patienter behandlade med Aladote® i kombination med NAC och en kontrollgrupp som endast erhöll NAC. Det uppmättes ingen skillnad på alanintransaminas (ALT) aktivitet mellan behandlingsgrupperna.
K18 och miR-122 stöds båda som explorativa biomarkörer när det gäller läkemedels-inducerad leverskada i kliniska prövningar av den Europeiska läkemedelsmyndigheten (EMA) såväl som av USA:s Food and Drug Administration (FDA).
Detaljerade studieresultat kommer presenteras vid en framtida vetenskaplig kongress.
"Det finns ett betydande behov av förbättrad behandling vid överdosering av paracetamol. För närvarande är de enda behandlingsalternativen NAC eller levertransplantation. NAC förlorar effektiviteten om den inte ges inom åtta timmar efter överdoseringen. Behandling med Aladote framstår som säker och tolerabel och visar tecken på effekt. Detta kan innebära ett helt nytt behandlingsalternativ för ett alltför vanlig akutmedicinskt tillstånd.”, säger studiens huvudprövare, dr James Dear, University of Edinburgh.
"Vi är väldigt glada över att redan i detta tidiga utvecklingsskede, och trots det begränsade patientunderlaget, kunna se indikationer på att Aladote kan minska risken för leverskador. Med dessa resultat som underlag kommer PledPharma att fortsätta arbeta med utvecklingsstrategin och vi förväntar oss att redan före årsskiftet kunna presentera utformningen av nästa studie”, säger PledPharmas vd, Nicklas Westerholm.
Om biomarkörer för leverskada
ALT
Alanintransaminas (ALT) är ett transaminasenzym, även kallat alaninaminotransferas (ALAT). ALT finns i plasma och i olika kroppsvävnader, särskilt i leverns hepatocyter. Serum-ALT mätes vanligen kliniskt som en del av en diagnostisk utvärdering av hepatocellulär skada för att bestämma leverfunktion. ALT har dock suboptimal känslighet och specificitet, särskilt i det tidiga skedet efter överdos av paracetamol.
Referens: K. Al-Hourani et al. Q J Med 2013; 106:541–546
Keratin-18 (K18)
Vid överdosering av paracetamol frisätts fullängds-versionen av K18 genom nekrotisk celldöd. En kortare, kaspas-kluven form av K18 frisätts efter cellapoptos (programmerad celldöd). Båda formerna av K18, uppmätta i det första provet vid ankomst till sjukhus efter överdosering av paracetamol, korrelerar med den högsta uppmätta ALT-aktiviteten under sjukhusvistelsen. Fullängds-K18 kan särskilja patienter med och utan akut leverskada i ett tidigt skede, där ALT-aktiviteten fortfarande är normal. Detta är förenligt med att nekros är mer framträdande än apoptos i patofysiologin vid paracetamolinducerad akut leverskada.
Referenser: JW Dear et al. Lancet Gastroenterol Hepatol 2018; 3: 104-13; ADB Vliegenthart et al. Br J Clin Pharmacol. 2015; 80: 351-362.
microRNA-122 (miR-122)
miR-122 är en biomarkör som är specifik för leverskada och fullständigt translationell mellan in vitro-modeller, in vivo-modeller och människor. miR-122 är en tidig markör för akut leverskada som förutspår en ökning av ALT-aktiviteten efter överdosering av paracetamol. När miR-122 mättes under sjukhusvård efter överdosering av paracetamol hos patienter som krävde efterföljande NAC-terapi, var den cirkulerande miR-122-koncentrationen signifikant korrelerad med den högsta ALT-aktivitet som uppmättes under sjukhusvistelsen. miR-122 var signifikant högre hos de patienter som utvecklade efterföljande akut leverskada. miR-122 kan med precision separera patienter med och utan akut leverskada i ett tidigt skede, då ALT-aktiviteten fortfarande är normal. Detta överensstämmer med att miR-122 har ökad känslighet och specificitet i detta sammanhang.
Referenser: JW Dear et al. Lancet Gastroenterol Hepatol 2018; 3: 104-13; ADB Vliegenthart et al. Br J Clin Pharmacol. 2015; 80: 351-362.
För ytterligare information, kontakta:
Nicklas Westerholm, verkställande direktör
Tel: 073-354 20 62
nicklas.westerholm@pledpharma.se
Yilmaz Mahshid, finansdirektör
Tel: 072-231 68 00
yilmaz.mahshid@pledpharma.se
Om Aladote®
Aladote® är en ”first-in-class” läkemedelskandidat som utvecklas för att minska leverskador till följd av paracetamolförgiftning. Aladote® har i relevanta prekliniska studier visat god effekt även i det tidsfönster där behandling med N-acetylcystein (NAC) inte längre fungerar tillfredsställande (>8 timmar). En proof of principle-studie i patienter med paracetamolförgiftning för att förebygga akut leversvikt pågår på Royal Infirmary of Edinburgh.
Paracetamol är ett av det mest använda läkemedlet i världen vid behandling av feber och smärttillstånd, men samtidigt ett av de läkemedel som oftast överdoseras – avsiktligt eller oavsiktligt. Avsiktlig överdosering av paracetamol är en av de vanligaste metoderna vid självmordsförsök. Endast i Stobrittanien har man 100 000 årliga fall av paracetamol överdoserade patienter. När alltför stora mängder paracetamol bryts ner i levern, bildas den skadliga metaboliten NAPQI, som kan orsaka akut leversvikt. Den befintliga behandlingen vid överdosering (NAC) är som effektivast om den ges inom åtta timmar efter intag av paracetamol. För patienter som anländer till sjukhus senare än så finns idag inget väl fungerande behandlingsalternativ.
PledPharma i korthet
PledPharma utvecklar nya läkemedel som syftar till att skydda kroppen mot oxidativ stress – ett potentiellt handikappande och ibland livshotande tillstånd som kan orsakas av bland annat cellgiftsbehandling och paracetamolförgiftning. Bolagets längst framskridna projekt PledOx® utvecklas för att minska nervskador i samband med cellgiftsbehandling. En fas II-studie har genomförts och utgör grunden för det initierade globala fas III-programmet. Aladote® utvecklas för att minska risken för akut leversvikt i samband med paracetamolförgiftning. En proof-of-principle studie i patienter med paracetamolförgiftning har avslutats och utgör nu grunden för den fortsatta utvecklingen. PledPharma (STO:PLED) är listat på Nasdaq First North. Erik Penser Bank är Certified Adviser (tfn 08-463 80 00). För mer information, se www.pledpharma.se
Denna informationen är sådan information som PledPharma är skyldig att offentliggöra enligt EU:s marknadsmissbruksförordning (EU) nr 596/2014. Informationen lämnades enligt ovanstående kontaktpersons försorg, för offentliggörande den 24 September 2018 kl. 08:30
Bilaga
