El 88 por ciento de los pacientes candidatos a trasplante lograron una respuesta completa o mejor, y el 47 por ciento de los pacientes mantuvieron la negatividad de la ERM durante más de un año con regímenes basados en la formulación subcutánea de daratumumab en el estudio de Fase 3 PERSEUS1
La mediana de supervivencia global de 7,5 años lograda con el régimen basado en daratumumab en el análisis final de supervivencia del estudio de Fase 3 MAIA es la más larga notificada en pacientes no candidatos a trasplante2
BEERSE, BÉLGICA, June 06, 2024 (GLOBE NEWSWIRE) -- Janssen-Cilag International NV, una empresa de Johnson & Johnson, ha anunciado hoy datos del estudio de Fase 3 PERSEUS que muestran una profundización de las respuestas y una negatividad sostenida de la enfermedad residual mínima (ERM) tanto a niveles de 10-5 como de 10-6 con una formulación subcutánea de DARZALEX® (daratumumab) en combinación con bortezomib lenalidomida y dexametasona (D-VRd), seguido de un régimen de mantenimiento de daratumumab por vía subcutánea más lenalidomida (D-R), para el tratamiento de pacientes con mieloma múltiple de diagnóstico reciente (NDMM) candidatos a trasplante.1 Las tasas de negatividad profunda y sostenida de la ERM se asociaron con una mejor supervivencia libre de progresión (SLP) con el régimen cuádruple basado en daratumumab por vía subcutánea en estos pacientes frente a VRd.1 Los datos se presentaron oralmente en el Congreso Anual de la Sociedad Americana de Oncología Clínica (ASCO) de 2024, que se celebra en Chicago del 31 de mayo al 4 de junio (Sinopsis n.º 7502) y también se compartirán en el Congreso de la Asociación Europea de Hematología (EHA) de 2024, que tendrá lugar en Madrid del 13 al 16 de junio (Sinopsis n.º S201).1,2
«Nuestra ambición es eliminar el cáncer ofreciendo opciones innovadoras como daratumumab, que producen respuestas profundas y duraderas desde el tratamiento de primera línea para lograr el mayor impacto posible», señala el Dr. Edmond Chan, especialista en cirugía para Europa, Oriente Medio y África del área terapéutica de Hematología de Johnson & Johnson Innovative Medicine. «Nunca nos conformamos y seguimos centrados en hacer avanzar los regímenes basados en daratumumab para transformar las experiencias de los pacientes con mieloma múltiple actuales y futuros».
En el estudio PERSEUS, el brazo D-VRd (n=355) mostró respuestas más profundas y mayores tasas de negatividad de la ERM a lo largo del tiempo, tanto a niveles de 10-5 como de 10-6, en comparación con el brazo VRd (n=354), con mayores tasas de respuesta completa o mejor al final de la consolidación (44,5 por ciento frente a 34,7 por ciento) y del mantenimiento (87,9 por ciento frente a 70,1 por ciento).1 Las tasas de negatividad de ERM a 10-6 aumentaron con el tiempo y fueron sistemáticamente superiores en el brazo D-VRd frente al VRd: 43,9 por ciento frente a 20,9 por ciento (p=0,0001) a los 12 meses; 57,7 por ciento frente a 27,4 por ciento (p=0,0001) a los 24 meses, y 63,9 por ciento frente a 30,8 por ciento (p=0,0001) a los 36 meses.1
El brazo D-VRd también demostró tasas más altas de negatividad sostenida de ERM a 10-6 durante al menos 12 meses, en comparación con el brazo VRd: 47,3 por ciento frente a 18,6 por ciento (p<0,0001).1 La tasa de SLP a los 48 meses fue del 84,3 por ciento para el brazo D-VRd, en comparación con el 67,7 por ciento para el brazo VRd (cociente de riesgos [HR], 0,42; intervalo de confianza [IC] del 95 por ciento, 0,30-0,59; p<0,0001).1
El perfil de seguridad general de D-VRd se presentó previamente en la reunión anual 2023 de la Sociedad Americana de Hematología (ASH) en diciembre y fue coherente con los perfiles de seguridad conocidos para daratumumab por vía subcutánea y VRd.3 Los acontecimientos adversos (AA) hematológicos y no hematológicos de grado 3/4 más frecuentes (>10 por ciento) con D-VRd frente a VRd fueron neutropenia (62,1 por ciento frente a 51,0 por ciento), trombocitopenia (29,1 por ciento frente a 17,3 por ciento), diarrea (10,5 por ciento frente a 7,8 por ciento), neumonía (10,5 por ciento frente a 6,1 por ciento) y neutropenia febril (9,4 por ciento frente a 10,1 por ciento).3
«La negatividad de la ERM es una medida importante para predecir la supervivencia libre de progresión a largo plazo de los pacientes con mieloma múltiple», señala la Dra. Paula Rodriguez-Otero, del Departamento de Hematología del Centro Oncológico Clínica Universidad de Navarra, Pamplona, Navarra, España.‡ «Las tasas más elevadas de negatividad profunda y sostenida de la ERM con este régimen basado en la formulación subcutánea de daratumumab subrayan el potencial del mantenimiento de la D-VRd y la D-R, para cambiar el paradigma de tratamiento de los pacientes elegibles para trasplante con mieloma múltiple recién diagnosticado, y acercarnos al potencial de una cura funcional».
El análisis final de supervivencia del estudio de Fase 3 MAIA sobre el régimen basado en daratumumab como tratamiento combinado de primera línea se presentará en la EHA
Los datos de seguimiento del estudio MAIA mostraron una mediana de supervivencia global (SG) de 7,5 años para daratumumab más lenalidomida y dexametasona (D-Rd), con una reducción del 33 por ciento del riesgo de muerte frente a lenalidomida más dexametasona (Rd) en pacientes con NDMM candidatos a trasplante (HR, 0,67; IC del 95 por ciento, 0,55-0,82; p<0,0001 nominal).2 La mediana de la SG fue de 90,3 meses con D-Rd frente a 64,1 meses con Rd.2 El beneficio en la supervivencia global con D-Rd versus Rd fue consistente en todos los subgrupos preespecificados.2 La mediana de edad de los pacientes inscritos en el estudio MAIA era de 73 años (rango: 45 a 90) años, con un 43,6 por ciento de participantes mayores de 75 años.2 Estos datos se presentarán en un póster en la EHA (Sinopsis n.º P968).2 En total, 285 (78,3 por ciento) y 345 (94,5 por ciento) pacientes de los grupos D-Rd y Rd, respectivamente, interrumpieron el tratamiento del estudio, principalmente debido a la progresión de la enfermedad (119 [32,7 por ciento] y 141 [38,6 por ciento]).2
«La mediana de supervivencia global de 7,5 años observada en el estudio MAIA refuerza la eficacia de daratumumab como tratamiento fundacional en el contexto de primera línea para los pacientes con mieloma múltiple que no son elegibles para un trasplante», afirma el Dr. Jordan Schecter, vice presidente y responsable del área de enfermedades de mieloma múltiple de Johnson & Johnson Innovative Medicine. «Daratumumab ha demostrado un beneficio en la supervivencia global en tres estudios realizados en pacientes con mieloma múltiple de reciente diagnóstico, hecho que le avala como tratamiento de referencia. Los regímenes cuádruples y triples basados en daratumumab han avanzado los resultados para los pacientes recién diagnosticados en los entornos candidatos y no candidatos a trasplante».
Los datos a largo plazo del estudio de Fase 3 CASSIOPEIA que evalúa el tratamiento basado en daratumumab y el mantenimiento en pacientes candidatos a trasplante con NDMM se presentarán en la EHA
Los datos de seguimiento de más de seis años de CASSIOPEIA muestran que el mantenimiento postrasplante con daratumumab redujo el riesgo de progresión de la enfermedad o muerte en un 51 por ciento frente a la observación, con una mediana de SLP no alcanzada a los seis años con daratumumab frente a una mediana de SLP de menos de cuatro años (45,8 meses) con la observación (HR, 0,49; IC del 95 por ciento, 0,40-0,59; p<0,0001).4 La supervivencia global desde la primera aleatorización, independientemente de la segunda, también mejoró significativamente con D-VTd frente a VTd (HR, 0,55; IC del 95 por ciento, 0,42-0,73).4 Los resultados se presentarán en una ponencia oral en la EHA (Sinopsis n.º S204).4
Se produjeron segundas neoplasias malignas primarias en el 11,4 por ciento (D-VTd y mantenimiento con daratumumab); 6,1 por ciento (D-VTd y observación); 12,3 por ciento (VTd y mantenimiento con daratumumab) y 10,2 por ciento (VTd y observación) de los pacientes, respectivamente.4
Acerca del estudio PERSEUS
El estudio PERSEUS (NCT03710603) se está llevando a cabo en colaboración con la Red Europea del Mieloma como patrocinador.5 PERSEUS es un estudio en curso, aleatorizado, abierto, de Fase 3 que compara la eficacia y seguridad de D-VRd y trasplante autólogo de células madre (TACM) seguido de mantenimiento con D-R frente a VRd y TACM seguido de mantenimiento con R en pacientes con MM recién diagnosticado (NDMM).5 El criterio de valoración primario es la SLP, y los criterios de valoración secundarios incluyen la tasa global de respuesta completa o mejor, la negatividad global de la ERM (en pacientes con respuesta completa o mejor) y la SG.5 Daratumumab SC se interrumpió después de al menos 24 meses de tratamiento de mantenimiento con D-R en pacientes que habían obtenido una respuesta completa o mejor y habían mantenido el estado negativo de la ERM durante al menos 12 meses.5 La mediana de edad es de 61,0 (rango, 32-70) años para los pacientes del brazo D-VRd y de 59,0 (rango, 31-70) años para los pacientes del brazo VRd.3 El estudio se está llevando a cabo en 14 países de Europa y Australia.5
Los datos del estudio PERSEUS se presentaron como ponencia oral de última hora (LBA-1) en la Reunión Anual de la Sociedad Americana de Hematología (ASH) de 2023 y se publicaron simultáneamente en The New England Journal of Medicine en 2023.
Acerca del estudio MAIA
En el estudio de Fase 3 aleatorizado, abierto y multicéntrico (NCT02076009) participaron 737 pacientes recién diagnosticados de mieloma múltiple no candidatos a recibir dosis alta de quimioterapia ni TACM, con edades comprendidas entre los 45 y los 90 años (mediana de edad de 73 años).2,6 Los pacientes fueron aleatorizados para recibir D-Rd o Rd solo en ciclos de 28 días.6 En el brazo D-Rd, los pacientes recibieron daratumumab en dosis de 16 miligramos por kilogramo (mg/kg) por vía intravenosa, semanalmente durante los ciclos 1-2, cada dos semanas durante los ciclos 3-6 y cada cuatro semanas durante el ciclo 7 y siguientes.6 Los pacientes de los brazos de tratamiento D-Rd y Rd recibieron 25 mg de lenalidomida los días 1 a 21 de cada ciclo de 28 días, y dexametasona en dosis de 40 mg una vez a la semana durante cada ciclo.6 Los pacientes de ambos brazos de tratamiento continuaron hasta la progresión de la enfermedad o una toxicidad inaceptable.6
Los resultados anteriores del estudio MAIA respaldaban la aprobación de la Agencia Europea de Medicamentos (EMA) de daratumumab en combinación con Rd. Estos datos también fueron publicados en The New England Journal of Medicine en 2019. Un análisis actualizado de SG fue publicado en The Lancet Oncology en 2021.
Acerca del estudio CASSIOPEIA
El ensayo clínico de Fase 3, multicéntrico, abierto y aleatorizado (NCT02541383) está patrocinado por el Intergroupe Francophone du Myelome francés, en colaboración con el Dutch-Belgian Cooperative Trial Group for Hematology Oncology y Janssen Research & Development, LLC.7 En este estudio de Fase 3 participaron 1.085 pacientes con mieloma múltiple de nuevo diagnóstico sintomático, no tratado previamente, que cumplían los requisitos para recibir quimioterapia en dosis altas y un trasplante de células madre.4,7 La primera parte del estudio comparó daratumumab en combinación con VTd frente a la terapia de inducción y consolidación con VTd en pacientes con NDMM que reunían los requisitos para un TACM y demostró que la D-VTd producía respuestas más profundas y mejoraba la SLP..4,7 La segunda parte del estudio comparó el tratamiento de mantenimiento con daratumumab administrado cada ocho semanas (como un programa de tratamiento de frecuencia reducida en comparación con la frecuencia de dosificación estándar a largo plazo de cada cuatro semanas) frente a la observación.7 El criterio de valoración principal en esta parte del estudio es la proporción de pacientes que logran una respuesta completa estricta 100 días después del trasplante.7 En la segunda parte del estudio, que está en curso, los pacientes que lograron una respuesta parcial o mejor en la primera parte se someterán a una segunda aleatorización para recibir tratamiento de mantenimiento con daratumumab en dosis de 16 mg/kg cada ocho semanas, durante un máximo de dos años, o quedarán en observación sin tratamiento adicional.7 El criterio de valoración principal en esta parte del estudio es la SLP.7
Acerca de daratumumab y daratumumab SC
Johnson & Johnson se ha comprometido a explorar el potencial de daratumumab para los pacientes con mieloma múltiple en todo el espectro de la enfermedad. Daratumumab ha sido aprobado en ocho indicaciones para el mieloma múltiple, tres de las cuales son en el tratamiento de primera línea, incluyendo a pacientes aptos y no aptos para trasplante.8
En agosto de 2012, Janssen Biotech, Inc, una empresa de Johnson & Johnson, y Genmab A/S celebraron un acuerdo mundial, que concedió a Johnson & Johnson una licencia exclusiva para desarrollar, producir y comercializar daratumumab. Desde el lanzamiento, daratumumab se ha convertido en una terapia de base en el tratamiento del mieloma múltiple, siendo usada en el tratamiento de más de 518.000 pacientes de todo el mundo.9 Daratumumab es el único anticuerpo dirigido a la proteína CD38 aprobado para su administración subcutánea para el tratamiento de pacientes con mieloma múltiple.8 Daratumumab SC está coformulado con hialuronidasa humana recombinante PH20 (rHuPH20), la tecnología de administración de fármacos ENHANZE® de Halozyme.10
CD38 es una proteína de superficie que está presente en niveles altos en las células de mieloma múltiple, con independencia de la Fase de la enfermedad.8 Daratumumab se une a CD38 e inhibe el crecimiento de las células tumorales, induciendo la muerte de las células del mieloma.5 Daratumumab también podría tener un efecto sobre las células normales.8 Los datos de ocho ensayos clínicos de Fase 3, tanto en tratamientos de primera línea como en recaída, han mostrado que los regímenes basados en daratumumab tuvieron como resultado una mejora significativa en la SLP y/o SG.11,12,13,14,15,16,17,18
Para más información sobre daratumumab, véase el Resumen de características del producto en: https://www.ema.europa.eu/en/documents/product-information/darzalex-epar-product-information_en.pdf.
Acerca del mieloma múltiple
El mieloma múltiple es un cáncer hematológico incurable que afecta a un tipo de glóbulos blancos denominados células plasmáticas, que se encuentran en la médula ósea.19,20 En el mieloma múltiple, estas células plasmáticas siguen proliferando, acumulándose en el organismo y desplazando a las células sanguíneas normales, provocando a menudo la degradación de los huesos y otras complicaciones graves.20 En la Unión Europea, se calcula que en 2022 se diagnosticó mieloma múltiple a más de 35.000 personas y fallecieron más de 22.700 pacientes.21 Si bien algunas personas diagnosticadas de mieloma múltiple no presentan síntomas inicialmente, otros pueden tener síntomas frecuentes de la enfermedad, que pueden incluir fractura o dolor de huesos, anemia, cansancio, hipercalcemia, infecciones o problemas renales.22
Acerca de Johnson & Johnson
En Johnson & Johnson, creemos que la salud lo es todo. Nuestra fuerza en innovación sanitaria nos permite construir un mundo en el que se prevengan, traten y curen enfermedades complejas, en el que los tratamientos sean más inteligentes y menos invasivos, y las soluciones sean personales. Gracias a nuestra experiencia en Innovative Medicine y MedTech, estamos en una posición única para innovar en todo el espectro de soluciones sanitarias hoy para ofrecer los avances del mañana, y tener un profundo impacto en la salud de la humanidad.
Más información en www.janssen.com/emea. Síganos en https://www.linkedin.com/company/jnj-innovative-medicine-emea. Janssen Pharmaceutica NV, Janssen-Cilag Limited, Janssen Biotech, Inc., Janssen-Cilag International NV y Janssen Research & Development, LLC forman parte de Johnson & Johnson.
Precauciones relacionadas con proyecciones futuras
Este comunicado de prensa contiene «declaraciones prospectivas», según la definición de la Ley de Reforma de Litigios Privados sobre Valores de 1995, acerca del desarrollo del producto y a los beneficios potenciales y el impacto terapéutico de daratumumab y daratumumab SC. Se advierte al lector que no debe basarse en estas declaraciones prospectivas. Dichas proyecciones están basadas en las expectativas actuales de acontecimientos futuros. Si los supuestos subyacentes resultan ser inexactos, o se materializan riesgos o incertidumbres conocidos o desconocidos, los resultados concretos pueden variar significativamente respecto de las expectativas y las proyecciones de Janssen Pharmaceutica NV, Janssen-Cilag Limited, Janssen Biotech, Inc., Janssen Research & Development, LLC y/o Johnson & Johnson. Los riesgos e incertidumbres incluyen, aunque no de forma excluyente, desafíos e incertidumbres inherentes a la investigación y el desarrollo de productos, incluyendo la incertidumbre del éxito clínico y de la obtención de las autorizaciones reglamentarias; la incertidumbre del éxito comercial; dificultades y retrasos en la fabricación; competencia, incluyendo avances tecnológicos, nuevos productos y patentes conseguidos por los competidores; desafíos a las patentes; preocupaciones sobre la eficacia o seguridad del producto que resulten en retiradas del producto o acciones reguladoras; cambios en el comportamiento o las pautas de gasto de los compradores de productos y servicios sanitarios; cambios en las leyes y normativas aplicables, como reformas sanitarias globales; y tendencias hacia una contención de los costes en salud. Una lista adicional y descripciones de estos riesgos, incertidumbres y otros factores pueden encontrarse en el Informe anual de Johnson & Johnson del Formulario 10-K para el año fiscal finalizado el día domingo, 31 de diciembre de 2023, incluido en las secciones subtituladas «Cautionary Note Regarding Forward-Looking Statements» y «Item 1A. Risk Factors», y en los informes trimestrales posteriores de Johnson & Johnson del Formulario 10-Q y otros archivos en la Comisión de Valores y Bolsa. Hay copias de estas presentaciones disponibles en línea en http://www.sec.gov/, http://www.jnj.com/ o previa solicitud a Johnson & Johnson. Janssen Pharmaceutica NV, Janssen-Cilag Limited, Janssen Biotech, Inc., Janssen Research & Development, LLC y Johnson & Johnson no se comprometen a actualizar proyecciones futuras como resultado de nueva información o de eventos o desarrollos futuros.
‡ La Dra. Paula Rodriguez-Otero, del Departamento de Hematología del Centro Oncológico Clínica Universidad de Navarra, ha prestado servicios de consultoría, asesoramiento y ponencia a Johnson & Johnson, y no ha recibido remuneración alguna por su trabajo en los medios de comunicación.
1 Rodriguez-Otero P, et al. Daratumumab (DARA) + bortezomib/lenalidomide/dexamethasone (VRd) in transplant-eligible (TE) patients (pts) with newly diagnosed multiple myeloma (NDMM): Analysis of minimal residual disease (MRD) in the PERSEUS trial. ASCO 2024. Ponencia oral. Sinopsis n.º 7502.
2 Facon T, et al. Final survival analysis of daratumumab plus lenalidomide and dexamethasone versus lenalidomide and dexamethasone in transplant-ineligible patients with newly diagnosed multiple myeloma: MAIA study. EHA 2024. Sinopsis n.º P968.
3 Sonneveld P, et al. Phase 3 randomized study of daratumumab (DARA) + bortezomib, lenalidomide, and dexamethasone (D-VRd) versus VRd alone in patients (Pts) with newly diagnosed multiple myeloma (NDMM) who are eligible for autologous stem cell transplantation (ASCT): primary results of the PERSEUS trial. Congreso Anual de la ASH de 2023 – Sociedad Americana de Hematología. Diciembre de 2023.
4 Moreau P, et al. Daratumumab (dara) + bortezomib/thalidomide/dexamethasone (d-vtd) followed by dara maintenance in transplant-eligible (TE) newly diagnosed multiple myeloma (NDMM): >6-year update of Cassiopeia. EHA 2024. Sinopsis n.º S204.
5 ClinicalTrials.gov. Identificador NCT03710603. https://www.clinicaltrials.gov/study/NCT03710603. Consultado por última vez en: junio de 2024.
6 Identificador ClinicalTrials.gov NCT02076009. https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT02076009. Consultado por última vez en: junio de 2024.
7 Identificador ClinicalTrials.gov NCT02541383. https://clinicaltrials.gov/study/NCT02541383. Consultado por última vez en: junio de 2024.
8 Agencia Europea de Medicamentos. DARZALEX resumen de las características del producto. Disponible en: https://www.ema.europa.eu/en/documents/product-information/darzalex-epar-product-information_en.pdf. Consultado por última vez en: junio de 2024.
9 Janssen [datos archivados]. RF-412474. Número de pacientes tratados con DARZALEX en todo el mundo a 31 de marzo de 2024.
10 Janssen EMEA. European Commission Grants Marketing Authorisation for DARZALEX®▼(Daratumumab) Subcutaneous Formulation for All Currently Approved Daratumumab Intravenous Formulation Indications. Disponible en: www.businesswire.com/news/home/20200604005487/en/European-Commission-GrantsMarketingAuthorisation-for-DARZALEX%C2%AE%E2%96%BC-daratumumab-SubcutaneousFormulation-for-all-CurrentlyApproved-Daratumumab-Intravenous-Formulation-Indications. Consultado por última vez en: junio de 2024.
11 Moreau P, et al. Bortezomib, thalidomide, and dexamethasone with or without daratumumab before and after autologous stem-cell transplantation for newly diagnosed multiple myeloma (CASSIOPEIA): a randomised, openlabel, phase 3 study. Lancet 2019;394(10192):29-38.
12 Facon T, et al. MAIA Trial Investigators. Daratumumab plus Lenalidomide and Dexamethasone for Untreated Myeloma. N Engl J Med 2019;380(22):2104-2115.
13 Mateos MV, et al. Overall survival with daratumumab, bortezomib, melphalan, and prednisone in newly diagnosed multiple myeloma (ALCYONE): a randomised, open-label, phase 3 trial. The Lancet 2020;395:P132-141.
14 Dimopoulos MA, et al. APOLLO Trial Investigators. Daratumumab plus pomalidomide and dexamethasone versus pomalidomide and dexamethasone alone in previously treated multiple myeloma (APOLLO): an open-label, randomised, phase 3 trial. Lancet Oncol 2021;22(6):801-812.
15 Palladini G, et al. Daratumumab plus CyBorD for patients with newly diagnosed AL amyloidosis: safety run-in results of ANDROMEDA. Blood 2020;2;136(1):71-80.
16 Chari A, et al. Daratumumab plus pomalidomide and dexamethasone in relapsed and/or refractory multiple myeloma. Blood 2017;130(8):974-981.
17 Bahlis NJ, et al. Daratumumab plus lenalidomide and dexamethasone in relapsed/refractory multiple myeloma: extended follow-up of POLLUX, a randomized, open-label, phase 3 study. Leukemia 2020;34(7):1875-1884.
18 Mateos MV, et al. Daratumumab, Bortezomib, and Dexamethasone Versus Bortezomib and Dexamethasone in Patients With Previously Treated Multiple Myeloma: Three-year Follow-up of CASTOR. Clin Lymphoma Myeloma Leuk 2020;20(8):509-518.
19 Abdi J, et al. Drug resistance in multiple myeloma: latest findings on molecular mechanisms. Oncotarget 2013;4(12):2186-2207.
20 Sociedad Estadounidense de Oncología Clínica. Multiple myeloma: introduction. Disponible en: https://www.cancer.net/cancer-types/multiple-myeloma/introduction. Consultado por última vez en: junio de 2024.
21 ECIS. Sistema Europeo de Información sobre el Cáncer. Estimates of cancer incidence and mortality in 2022, by country. Multiple myeloma. Disponible en: https://ecis.jrc.ec.europa.eu/explorer.php?$0-0$1-All$2-All$4-1,2$3-51$6-0,85$5-2022,2022$7-7$CEstByCountry$X0_8-3$X0_19-AE27$X0_20-No$CEstBySexByCountry$X1_8-3$X1_19-AE27$X1_-1-1$CEstByIndiByCountry$X2_8-3$X2_19-AE27$X2_20-No$CEstRelative$X3_8-3$X3_9-AE27$X3_19-AE27$CEstByCountryTable$X4_19-AE27. Consultado por última vez en: junio de 2024.
22 Sociedad Estadounidense contra el Cáncer. Multiple myeloma: early detection, diagnosis and staging. Disponible en: https://www.cancer.org/content/dam/CRC/PDF/Public/8740.00.pdf. Consultado por última vez en: junio de 2024.
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