Los datos de RESONATE-2 presentados en el Congreso de la Asociación Europea de Hematología (EHA) de 2024 proporcionan los resultados y datos de seguridad a más largo plazo jamás comunicados para un inhibidor de la BTK en monoterapia, con una mediana de SLP de 8,9 años1
Los resultados adicionales del análisis conjunto de tres estudios de Fase 3 muestran que el tratamiento con ibrutinib tiene potencial para lograr una supervivencia global comparable a la de la población europea general2
BEERSE, BÉLGICA, June 17, 2024 (GLOBE NEWSWIRE) -- Janssen-Cilag International NV, una empresa de Johnson & Johnson, ha anunciado hoy findings los resultados del análisis final del estudio de Fase 3 RESONATE-2, que demuestran un beneficio significativo y sostenido de la supervivencia libre de progresión y global en pacientes con leucemia linfocítica crónica (LLC) no tratada previamente que reciben IMBRUVICA® (ibrutinib) en monoterapia frente a clorambucilo, con un seguimiento de hasta 10 años.1 Los datos se presentaron en un póster en el Congreso de la Asociación Europea de Hematología (EHA) de 2024 (Póster n.º P670), que tendrá lugar en Madrid (España) del 13 al 16 de junio de 2024.1
«Cuando se presentó por primera vez ibrutinib hace más de diez años, cambió el curso del tratamiento de la leucemia linfocítica crónica (LLC), y en la actualidad sigue siendo un elemento esencial del tratamiento estándar de los pacientes con neoplasias malignas de células B», afirma la Dra. Alessandra Tedeschi, del Hospital Niguarda de Milán (Italia), investigadora del estudio clínico.† «El análisis final del estudio RESONATE-2 confirma que el perfil de beneficio-riesgo favorable de ibrutinib se mantiene a lo largo del tiempo, con los datos de seguimiento más prolongados de cualquier tratamiento orientado en la LLC, y demuestra su potencial para permitir a los pacientes diagnosticados de LLC en la actualidad contemplar la posibilidad de una esperanza de vida normalizada».
El estudio de Fase 3 RESONATE-2 evaluó a 269 pacientes con LLC no tratados previamente, de 65 años o más, sin del(17p), que fueron asignados aleatoriamente a recibir ibrutinib como agente único o clorambucilo durante un máximo de 12 ciclos.1 Con un seguimiento de hasta diez años, los pacientes tratados con ibrutinib demostraron un beneficio significativo y sostenido en la supervivencia libre de progresión (SLP) frente a los pacientes tratados con clorambucilo.1 La mediana de la SLP fue de 8,9 años en el brazo de ibrutinib frente a 1,3 años en el brazo de clorambucilo (cociente de riesgos [HR], 0,16; IC del 95 por ciento, 0,11-0,22; p<0,0001).1 El beneficio de la SLP fue significativamente mayor para los pacientes tratados con ibrutinib en todos los subgrupos, incluidos aquellos con características genómicas de alto riesgo: mutación TP53, IGHV no mutado o deleción 11q ( HR, 0,09; IC del 95 por ciento, 0,05-0,15; p<0,0001).1 Con un seguimiento de hasta 10 años, no se había alcanzado la mediana de la SG con ibrutinib, y a los nueve años la tasa de SG era del 68 por ciento (IC del 95 por ciento, 58,6-75,7).1 A los 10 años, el 27 por ciento de los pacientes del estudio seguían tomando ibrutinib, con una duración media del tratamiento de 6,2 años (rango, 0,06-10,2).1
Ibrutinib fue bien tolerado como tratamiento a largo plazo y no surgieron nuevas alertas de seguridad.1 Las tasas de acontecimientos adversos (AA) de interés durante los años 8-9 y 9-10 fueron del 28 por ciento (n=15) y el 26 por ciento (n=11), respectivamente, para la hipertensión, y del ocho por ciento (n=4) y el nueve por ciento (n=4), respectivamente, para la fibrilación auricular.1 Durante toda la duración del estudio, 34 de los 136 pacientes (25 por ciento) que recibieron ibrutinib presentaron AA de cualquier grado que condujeron a una reducción de la dosis, de los cuales en 28 de los 34 pacientes (82 por ciento) se resolvieron todos los AA.1 Los AA de cualquier grado condujeron a la interrupción del ibrutinib en el 33 por ciento de los pacientes (n=44) durante toda la duración del estudio, en el 13 por ciento de los pacientes (n=7) en el año 8-9, y en el 7 por ciento de los pacientes (n=3) en el año 9-10.1 Ningún paciente interrumpió ibrutinib debido a la progresión de la enfermedad en los años 9-10.1
En el congreso de la EHA se presentaron nuevos datos agrupados de tres estudios clínicos aleatorizados de Fase 3 sobre el tratamiento de primera línea con ibrutinib en pacientes con LLC (Póster n.º P664).2 El análisis agrupado incluyó los estudios RESONATE-2 (NCT01722487), ECOG1912 (NCT02048813) e iLLUMINATE (NCT02264574), que estudiaron la administración de ibrutinib como agente único o en combinación con rituximab u obinutuzumab, respectivamente.2,3,4,5 En los estudios agrupados se trató con ibrutinib a un total combinado de 600 pacientes de edades comprendidas entre 31 y 89 años.2 Con una mediana de seguimiento de 49,7 meses, la SG fue comparable entre los pacientes tratados con ibrutinib y la población general europea emparejada por edad (HR, 1,232; IC del 95 por ciento, 0,878-1,728; p=0,228) utilizando la probabilidad de supervivencia por grupos de edad de las tablas de vida 2019 publicadas por la Organización Mundial de la Salud.2 La SG estimada también fue comparable para el subgrupo de pacientes tratados con ibrutinib de 65 años o más (HR, 1,020; IC del 95 por ciento, 0,702-1,483; p=0,916).2 La SG estimada fue similar a la de la población europea emparejada por edad cuando se extrapoló por pacientes que recibieron ibrutinib como agente único (HR, 0,931; IC del 95 por ciento, 0,583-1,489; p=0,766) o la combinación de ibrutinib y rituximab u obinutuzumab (HR, 1,182; IC del 95 por ciento, 0,718-1,943; p=0,511). 182; IC del 95 por ciento, 0,718-1,943; p=0,511).2 Estos datos concuerdan con un análisis previo de la población estadounidense, presentado en la Reunión Anual de la Sociedad Americana de Hematología (ASH) de 2023.2,6
«Estos resultados sugieren que el tratamiento con ibrutinib, con o sin la adición de un anticuerpo CD20, ofrece a los pacientes europeos con leucemia linfocítica crónica una esperanza de vida estándar, comparable a la de sus conciudadanos», señala el Dr. Edmond Chan, especialista en cirugía para Europa, Oriente Medio y África del área terapéutica de Hematología de Johnson & Johnson Innovative Medicine. «Nuestro objetivo ha sido cambiar lo que significa un diagnóstico de cáncer de la sangre, y con ibrutinib, tenemos el orgullo de estar a la vanguardia y liderar el rumbo de la medicina».
Un póster de presentación de pruebas reales (Póster n.º P1846) proporcionó información adicional sobre el efecto potencial de las reducciones de dosis de ibrutinib en la duración del tratamiento (DT) y el tiempo hasta el siguiente tratamiento (TST) en pacientes tratados con ibrutinib frente a acalabrutinib en el tratamiento de primera línea.7 Los hallazgos sugieren que las reducciones de dosis de ibrutinib pueden ser una estrategia eficaz para gestionar la tolerabilidad al tiempo que se mantiene la eficacia clínica.7
Entre los 286 pacientes que iniciaron el tratamiento de primera línea con ibrutinib como agente único con una dosis de 420 mg/día, el 15 por ciento (n=44) sufrió una reducción de la dosis; 171 pacientes iniciaron el tratamiento de primera línea con acalabrutinib como agente único.7 La media de tiempo transcurrido entre el inicio del tratamiento de primera línea y la fecha índice fue de 167 días en cada cohorte.7 La media del tiempo de seguimiento posterior al índice fue de 425 y 221 días para las cohortes de reducción de dosis de ibrutinib y acalabrutinib, respectivamente.7 La mediana de la duración del tratamiento de primera línea (incluido el intervalo libre de tratamiento) fue de 21,3 y 11,1 meses para las cohortes de reducción de la dosis de ibrutinib y acalabrutinib, respectivamente.7 Un total del 37 por ciento (n=16) y del 35 por ciento (n=60) de los pacientes interrumpieron el tratamiento en las cohortes de reducción de la dosis de ibrutinib y de acalabrutinib, respectivamente; la mediana de DT no se alcanzó en la cohorte de reducción de la dosis de ibrutinib y fue de 9,5 meses en la cohorte de acalabrutinib.7 La DT fue más prolongada en la cohorte de reducción de la dosis de ibrutinib que en la de acalabrutinib (HR ajustado, 0,57; p=0,10).7 Un total del 16 por ciento (n=7) y del 17 por ciento (n=29) de los pacientes de las cohortes de reducción de la dosis de ibrutinib y acalabrutinib recibieron la siguiente línea de tratamiento durante el periodo de seguimiento, respectivamente; la mediana del TST no se alcanzó en ninguna de las dos cohortes.7 El TST fue más prolongado para la cohorte de reducción de dosis de ibrutinib (HR ajustado, 0,61; p=0,36).7 Estas pruebas en el mundo real están sujetas al posible sesgo de confusión que suele asociarse a la investigación observacional.
«Estos últimos hallazgos se suman a los sólidos datos que respaldan el ibrutinib, el inhibidor de la tirosina cinasa de Bruton más exhaustivamente estudiado en el mundo, y la base de la atención en la leucemia linfocítica crónica», comenta el Dr. Mark Wildgust, vicepresidente de Asuntos Médicos a nivel Global de Johnson & Johnson Innovative Medicine. «Al reflexionar sobre la década transcurrida desde su primera aprobación, ibrutinib se erige como un testimonio del progreso que viene a redefinir lo que significa vivir con neoplasias malignas de células B».
Acerca de RESONATE
RESONATE-2 (NCT01722487) es un estudio internacional, multicéntrico, abierto y aleatorizado de Fase 3 que comparó la monoterapia de primera línea con ibrutinib con clorambucilo en pacientes de 65 años o más, no tratados, diagnosticados de LLC/leucemia linfocítica pequeña (n=269).3 Los pacientes fueron asignados aleatoriamente a recibir 420 mg de ibrutinib por vía oral al día hasta que se produjera una progresión de la enfermedad o una toxicidad inaceptable (n=136), o hasta 12 ciclos de clorambucilo intravenoso (n=133, con dosis iniciales que oscilaban entre 0,5 y 0,8 mg por kg en los días 1 a 15 de cada ciclo de 28 días).1,3 El criterio de valoración principal fue la SLP, según la evaluación del Comité de Revisión Independiente de la SLP, mientras que la SG, la tasa de respuesta global (TRG) y la seguridad sirvieron como criterios de valoración secundarios.3
Acerca de los análisis agrupados de los estudios de Fase 3 RESONATE-2 (NCT01722487), ECOG1912 (NCT02048813) e iLLUMINATE (NCT02264574)
La SG de los pacientes tratados con ibrutinib se comparó con la supervivencia esperada de la población europea correspondiente emparejada por edad utilizando la probabilidad de supervivencia por grupo de edad de las tablas de vida de 2019 publicadas por la Organización Mundial de la Salud.2 La edad en el momento de la aleatorización del ensayo se utilizó para el emparejamiento por edades de los pacientes.2 Las probabilidades disponibles para intervalos de edad de 5 años se convirtieron a una escala diaria para evitar el sesgo del tiempo inmortal.2 La SG se analizó mediante la metodología de Kaplan-Meier; los cocientes de riesgos se obtuvieron a partir de un modelo de riesgos proporcionales de Cox utilizando datos del ensayo y simulados.2
Acerca del análisis de resultados clínicos en el mundo real sobre la reducción de dosis de ibrutinib en primera línea frente a acalabrutinib entre pacientes con LLC
Se identificaron adultos con LLC no tratados previamente que iniciaron ibrutinib en monoterapia en dosis de 420 mg/día o acalabrutinib en monoterapia utilizando una gran base de datos de reclamaciones de EE. UU. (21 de noviembre de 2018-30 de junio de 2023).7 Los pacientes tratados con ibrutinib se incluyeron si habían sufrido una reducción de la dosis durante el tratamiento de primera línea.7 Los resultados se midieron a partir de la fecha de reducción de la dosis de ibrutinib (fecha índice) o a partir de una fecha índice de acalabrutinib atribuida que replicaba la distribución del tiempo entre el inicio de la primera línea y la reducción de la dosis observada en la cohorte de reducción de la dosis de ibrutinib.7 Las características iniciales se equilibraron entre las cohortes mediante la ponderación de la probabilidad inversa de tratamiento (IPTW).7 La duración del tratamiento (DT) se definió como el tiempo transcurrido desde la fecha índice hasta el último día de suministro antes de un intervalo >90 días en días consecutivos de suministro o el inicio de una siguiente línea de tratamiento.7 El tiempo hasta el siguiente tratamiento (TST) se definió como el tiempo transcurrido desde la fecha índice hasta el inicio de una siguiente línea de tratamiento.7 La DT y el TST se compararon mediante curvas de Kaplan-Meier ponderadas por IPTW y modelos de riesgos proporcionales de Cox.7
Acerca de ibrutinib
Ibrutinib es un medicamento oral que se administra en un único comprimido una vez al día desarrollado y comercializado conjuntamente por Janssen Biotech, Inc. y Pharmacyclics LLC, una compañía de AbbVie.8 Ibrutinib inhibe la proteína BTK, necesaria para que los linfocitos B normales y anómalos, incluidos determinados linfocitos neoplásicos, se multipliquen y propaguen.9 Al bloquear la BTK, ibrutinib permite alejar a los linfocitos B anómalos de sus entornos nutritivos e inhibir su proliferación.10
Ibrutinib está aprobado en más de 100 países y se ha utilizado para tratar a más de 300.000 pacientes en todo el mundo.11 Hay más de 50 ensayos clínicos patrocinados por la compañía, incluidos 18 estudios Fase 3, que evalúan la eficacia y seguridad de ibrutinib a lo largo de 11 años.8,12 En octubre de 2021, se incorporó ibrutinib a la Lista Modelo de Medicamentos Esenciales (LME) de la Organización Mundial de la Salud, que incluye los medicamentos que abordan prioridades sanitarias mundiales y que deben estar disponibles y ser accesibles para todos.13
Ibrutinib fue autorizado por primera vez por la Comisión Europea (CE) en 2014, y las indicaciones aprobadas hasta la fecha incluyen:8
- Como monoterapia o en combinación con rituximab o obinutuzumab o venetoclax para el tratamiento de pacientes adultos con LLC sin tratamiento previo.
- Como monoterapia o en combinación con bendamustina y rituximab (BR) para el tratamiento de pacientes adultos con LLC que han recibido al menos un tratamiento previo.
- Como monoterapia para el tratamiento de pacientes adultos con linfoma de células del manto (LCM) en recaída o refractario.
- Como agente único para el tratamiento de pacientes adultos con macroglobulinemia de Waldenström (MW) que hayan recibido al menos una terapia previa, o en tratamiento de primera línea para pacientes no aptos para quimioinmunoterapia. En combinación con rituximab para el tratamiento de pacientes adultos con WM.
Para conocer el listado completo de acontecimientos adversos, la información posológica y de administración, las contraindicaciones y otras precauciones en el uso de ibrutinib, consulte la ficha técnica.
Acerca de la leucemia linfocítica crónica
La LLC es un cáncer de la sangre habitualmente de curso crónico que afecta a los glóbulos blancos.14 La incidencia general de la LLC en Europa es de aproximadamente 4,92 casos por cada 100.000 personas al año y es aproximadamente 1,5 veces más frecuente en varones que en mujeres.15 La LLC es, predominantemente, una enfermedad que afecta a las personas de edad avanzada, con una mediana de edad de 72 años en el momento del diagnóstico.16 Aunque los resultados de los pacientes han mejorado drásticamente en las últimas décadas, la enfermedad sigue caracterizándose por episodios consecutivos de progresión de la enfermedad y necesidad de tratamiento.17 A menudo se prescriben a los pacientes diversas líneas de tratamiento conforme recaen o se hacen resistentes a los tratamientos.18
Acerca de Johnson & Johnson
En Johnson & Johnson, creemos que la salud lo es todo. Nuestra fuerza en innovación sanitaria nos permite construir un mundo en el que se prevengan, traten y curen enfermedades complejas, en el que los tratamientos sean más inteligentes y menos invasivos, y las soluciones sean personales. Gracias a nuestra experiencia en Innovative Medicine y MedTech, estamos en una posición única para innovar en todo el espectro de soluciones sanitarias hoy para ofrecer los avances del mañana, y tener un profundo impacto en la salud de la humanidad.
Más información en www.janssen.com/emea. Síganos en www.linkedin.com/company/jnj-innovative-medicine-emea para conocer las últimas novedades. Janssen Pharmaceutica NV, Janssen-Cilag Limited, Janssen Research & Development, LLC, Janssen Biotech, Inc. y Janssen Global Services, LLC son empresas de Johnson & Johnson.
Precauciones relacionadas con declaraciones prospectivas
Este comunicado de prensa contiene «declaraciones prospectivas», según la definición de la Ley de Reforma de Litigios Privados de 1995 sobre el desarrollo de productos y los beneficios potenciales y el impacto del tratamiento de ibrutinib. Se advierte al lector que no debe basarse en estas declaraciones prospectivas. Dichas proyecciones están basadas en las expectativas actuales de acontecimientos futuros. Si los supuestos subyacentes resultan ser inexactos, o se materializan riesgos o incertidumbres conocidos o desconocidos, los resultados concretos pueden variar significativamente respecto de las expectativas y las proyecciones de Janssen Pharmaceutica NV, Janssen-Cilag Limited, Janssen Research & Development, LLC, Janssen Biotech, Inc., Janssen Global Services, LLC y/o de Johnson & Johnson. Los riesgos e incertidumbres incluyen, aunque no de forma excluyente, desafíos e incertidumbres inherentes a la investigación y desarrollo de productos, incluyendo la incertidumbre del éxito clínico y de la obtención de las autorizaciones reglamentarias; la incertidumbre del éxito comercial; dificultades en la fabricación y retrasos; competencia, incluyendo avances tecnológicos, nuevos productos y patentes conseguidos por los competidores; desafíos a las patentes; preocupaciones sobre la eficacia o seguridad del producto que resulten en retiradas del producto o acciones reguladoras; cambios en el comportamiento o pautas de gasto de los compradores de productos y servicios sanitarios; cambios en las leyes y normativas aplicables, que incluyan reformas sanitarias globales; y tendencias hacia una contención de los costes en salud. Una lista adicional y descripciones de estos riesgos, incertidumbres y otros factores pueden encontrarse en el Informe anual de Johnson & Johnson del Formulario 10-K para el año fiscal finalizado el día domingo, 31 de diciembre de 2023, incluido en las secciones subtituladas «Cautionary Note Regarding Forward-Looking Statements» e «Item 1A. Risk Factors», y en los informes trimestrales posteriores de Johnson & Johnson del Formulario 10-Q y otros archivos en la Comisión de Valores y Bolsa. Hay copias de estas presentaciones disponibles en línea en www.sec.gov, www.jnj.com o previa solicitud a Johnson & Johnson. None of Janssen Pharmaceutica NV, Janssen-Cilag Limited, Janssen Research & Development LLC, Janssen Biotech, Inc., Janssen Global Services, LLC y Johnson & Johnson no se comprometen a actualizar proyecciones futuras como resultado de nueva información o de eventos o desarrollos futuros.
† El Dr Tedeschi ha prestado servicios de consultoría, asesoramiento y ponencia a Johnson & Johnson, y no ha recibido remuneración alguna por su trabajo en los medios de comunicación.
Referencias
1 Burger, J., et al. Final analysis of the RESONATE-2 study: up to 10 years of follow-up of first-line ibrutinib treatment in patients with chronic lymphocytic leukemia/small lymphocytic lymphoma. Presentado en el Congreso híbrido de la Asociación Europea de Hematología 2024. Póster n.º P670.
2 Ghia, P., et al. First-line ibrutinib in patients with chronic lymphocytic leukemia demonstrates overall survival comparable to an age-matched European population. Presentado en el Congreso híbrido de la Asociación Europea de Hematología 2024. Póster n.º P664.
3 ClinicalTrials.gov. Open-label Phase 3 BTK inhibitor ibrutinib vs chlorambucil patients 65 years or older with treatment-naive CLL or SLL. Disponible en: https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT01722487. Consultado por última vez en: junio de 2024.
4 ClinicalTrials.gov. Ibrutinib and rituximab compared with fludarabine phosphate, cyclophosphamide, and rituximab in treating patients with untreated chronic lymphocytic leukemia or small lymphocytic lymphoma. Disponible en: https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT02048813. Consultado por última vez en: junio de 2024.
5 ClinicalTrials.gov. A multi-center study of ibrutinib in combination with obinutuzumab versus chlorambucil in combination with obinutuzumab in patients with treatment naïve chronic lymphocytic leukemia (CLL) or small lymphocytic lymphoma (SLL). Disponible en: https://classic.clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT02264574. Consultado por última vez en: junio de 2024.
6 Ghia, P., et al First-line ibrutinib treatment in patients with chronic lymphocytic leukemia is associated with overall survival rates similar to those of an age-matched general population: A pooled post hoc analysis. HemaSphere, 2024;8:(e74):1-4.
7 Shadman, M., et al. Real-world clinical outcomes of first-line ibrutinib dose reduction versus acalabrutinib among patients with chronic lymphocytic leukemia or small lymphocytic lymphoma. Presentado en el Congreso híbrido de la Asociación Europea de Hematología 2024. Póster n.º P1846.
8 European Medicines Agency. IMBRUVICA Summary of Product Characteristics. Marzo de 2024. Disponible en: https://www.ema.europa.eu/en/documents/product-information/imbruvica-epar-product-information_en.pdf. Consultado por última vez en: junio de 2024.
9 Turetsky A, et al. Single cell imaging of Bruton's tyrosine kinase using an irreversible inhibitor. Sci Rep. 2014;4:4782.
10 de Rooij MF, et al. The clinically active BTK inhibitor PCI-32765 targets B-cell receptor- and chemokine-controlled adhesion and migration in chronic lymphocytic leukemia. Blood. 2012. 119(11):2590-2594.
11 J&J Data on File (RF-419273). Global number of cumulative patients treated with Ibrutinib since launch. Junio de 2024.
12 Pollyea DA, et al. A Phase I Dose Escalation Study of the Btk Inhibitor PCI-32765 in Relapsed and Refractory B Cell Non-Hodgkin Lymphoma and Use of a Novel Fluorescent Probe Pharmacodynamic Assay. Blood. 2009. 114(22): 3713
13 Organización Mundial de la Salud. WHO prioritizes access to diabetes and cancer treatments in new Essential Medicines Lists. Disponible en: https://www.who.int/news/item/01-10-2021-who-prioritizes-access-to-diabetes-and-cancer-treatments-in-new-essential-medicines-lists. Consultado por última vez en: junio de 2024.
14 Sociedad Estadounidense contra el Cáncer. What is chronic lymphocytic leukemia? Disponible en: https://www.cancer.org/cancer/chronic-lymphocytic-leukemia/about/what-is-cll.html. Consultado por última vez en: junio de 2024.
15 Sant M, et al. Incidence of hematologic malignancies in Europe by morphologic subtype: results of the HAEMACARE project. Blood. 2010. 116:3724–34.
16 Eichhorst B, et al. Chronic lymphocytic leukaemia: ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up Ann Oncol. 2021 an;32(1):23-33.
17 Moreno C. Standard treatment approaches for relapsed/refractory chronic lymphocytic leukemia after frontline chemoimmunotherapy. Hematology Am Soc Hematol Educ Program. 2020;2020:33-40.
18 Bewarder M, et al. Current Treatment Options in CLL. Cancers (Basel). 2021;13(10):2468
CP-459189
Junio de 2024.
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