Risultati dello studio registrativo di Fase 3 su nipocalimab in un'ampia popolazione di persone affette da miastenia grave generalizzata sieropositiva pubblicati su The Lancet Neurology

Il primo bloccante del recettore FcRn in studio a dimostrare un controllo sostenuto della malattia per 24 settimane in pazienti adulti positivi agli anticorpi: anti-AChR+, anti-MuSK+, anti-LRP4+

Nipocalimab ha dimostrato una riduzione sostenuta dei livelli di autoanticorpi, una delle cause alla base della miastenia grave generalizzata (gMG), fino al 75% per un periodo di 24 settimane 

Il farmaco in studio ha recentemente ottenuto la revisione prioritaria da parte della FDA statunitense (FDA priority review) per il trattamento della gMG

BEERSE, BELGIUM, Jan. 23, 2025 (GLOBE NEWSWIRE) -- Janssen-Cilag International NV, una società di Johnson & Johnson, ha annunciato che The Lancet Neurology ha pubblicato i risultati dello studio pivotal di Fase 3 di nipocalimab, un bloccante del recettore FcRn in fase di sviluppo clinico, valutato in un'ampia popolazione di adulti affetti da miastenia grave generalizzata (gMG) positivi agli anticorpi (anti-AChR+, anti-MuSK+, anti-LRP4+ ).¹ Lo studio Vivacity-MG3 ha raggiunto l'endpoint primario dimostrando un miglioramento statisticamente significativo^a e clinicamente rilevante a 24 settimane nel punteggio MG-ADL a favore di nipocalimab^b.¹ Nipocalimab ha mostrato un profilo di sicurezza favorevole, con eventi avversi che hanno portato all'interruzione del trattamento simili a quelli del placebo (5,1% con nipocalimab vs. 7,1% con placebo).¹

“Nipocalimab ha dimostrato in molteplici studi clinici di contribuire a ridurre le IgG, compresi gli autoanticorpi, in questa ampia popolazione di adulti affetti da gMG positivi agli anticorpi. I risultati positivi dello studio Vivacity-MG3 confermano ulteriormente le potenzialità di nipocalimab nell'affrontare la causa alla base di questa debilitante malattia da autoanticorpi” ha dichiarato Carlo Antozzi, M.D., Unità di Neuroimmunologia e Malattie Neuromuscolari dell'Istituto Neurologico Fondazione C. Besta di Milano, Italia.^c “È promettente vedere questi dati positivi pubblicati su The Lancet Neurology, poiché vi è una continua necessità di ulteriori terapie mirate approvate, con comprovati profili di sicurezza, che offrano un controllo duraturo della malattia per un'ampia gamma di pazienti che convivono con la gMG positiva agli anticorpi”.

La gMG è una malattia autoanticorpale rara, cronica, che dura tutta la vita, trattabile ma per la quale non è attualmente disponibile una cura.^2,3,4 La gMG colpisce circa 700.000 persone in tutto il mondo e tra 56.000 e 123.000 persone in Europa.^2,5 Nipocalimab, un anticorpo IgG1 completamente umano, rappresenta una terapia immunoselettiva in fase di studio che ha dimostrato in trial clinici di ridurre i livelli di immunoglobuline G (IgG), comprese le IgG patogeniche, una delle cause principali delle malattie mediate da autoanticorpi.¹ I dati dello studio di Fase 3 Vivacity-MG3 hanno mostrato una riduzione fino al 75% delle IgG totali mediane pre-dose rispetto al basale.^d Inoltre, nelle 24 settimane dello studio è stata osservata una riduzione dei livelli dei sottotipi di IgG patogene, compresi gli anticorpi anti-AChR e anti-MuSK.¹ Non sono stati osservati cambiamenti nei livelli totali di IgE, IgA e IgM, evidenziando la potenziale capacità di mantenere un sistema immunitario protettivo anche dopo la riduzione degli autoanticorpi IgG patogeni.¹

“La pubblicazione dei dati di Fase 3 di Vivacity-MG3 su The Lancet Neurology sottolinea il potenziale di nipocalimab nel fornire benefici clinici alle persone affette da miastenia grave generalizzata (gMG)” ha dichiarato Ludovic de Beaucoudrey, Ph.D., Senior Director, Therapeutic Area Lead, Immunology di Janssen-Cilag Limited, una società di Johnson & Johnson. “Questo segna un altro importante passo avanti per Johnson & Johnson, in quanto siamo all'avanguardia nel percorso di ricerca medica e continuiamo a impegnarci per migliorare i risultati per le persone che si trovano a convivere con questa malattia profondamente impattante”.

Nipocalimab più lo standard di cura (SOC) ha dimostrato una riduzione significativamente maggiore e clinicamente rilevante nel punteggio MG-ADL (miglioramento di ≥2 punti rispetto al basale) rispetto al placebo più SOC (p=0,0213).^1,e Per una persona che convive con la gMG, un cambiamento di 1-2 punti a livello di MG-ADL rispetto al basale può essere la differenza tra mangiare normalmente e soffocare frequentemente durante il consumo di cibo, o tra respiro affannoso a riposo e la necessità del supporto di un respiratore.⁶ La sicurezza e la tollerabilità sono risultate coerenti con altri studi su nipocalimab.^1,f

“I dati di Fase 3 di Vivacity-MG3 dimostrano la nostra costante ricerca e sviluppo di approcci potenzialmente innovativi e trasformativi per le malattie autoanticorpali, come la gMG” ha dichiarato Sindhu Ramchandren, M.D., Executive Medical Director, Neuroscience, Johnson & Johnson Innovative Medicine. “Siamo lieti della pubblicazione di questi solidi dati di Fase 3 su The Lancet Neurology e della Priority Review concessa dalla FDA. Le persone che convivono con la gMG necessitano di ulteriori opzioni terapeutiche immunoselettive efficaci che possano potenzialmente preservare la capacità di mantenere una risposta immunitaria protettiva anche dopo la riduzione delle IgG”.

Johnson & Johnson ha presentato una domanda di autorizzazione all'immissione in commercio (AIC) all'Agenzia Europea per i Medicinali (EMA) e una Biologics License Application (BLA) alla Food and Drug Administration (FDA) degli Stati Uniti per ottenere l'approvazione di nipocalimab per la gMG rispettivamente l'11 settembre e il 29 agosto 2024.⁷ Nipocalimab ha ottenuto la Priority Review dalla FDA, supportata dai risultati dello studio di Fase 3 Vivacity-MG3. ⁸ Inoltre, nipocalimab ha recentemente ricevuto la Breakthrough Therapy Designation della FDA statunitense per il trattamento di adulti con sindrome di Sjögren da moderata a grave, come supportato dai risultati dello studio di Fase 2 DAHLIAS.⁹

Note dell'editore:

1. I pazienti che hanno ricevuto nipocalimab più l'attuale SOC hanno registrato una variazione media al punteggio MG-ADL di -4,68 [errore standard (SE) 0,324] rispetto al basale. I pazienti in trattamento con placebo più l'attuale SOC hanno registrato una variazione media al punteggio MG-ADL di -3,25 (SE 0,333); differenza dei minimi quadrati (LS) -1,39 [0,470]; P=0,003.¹⁰
2. L'MG-ADL (Myasthenia Gravis - Activities of Daily Living) fornisce una rapida valutazione clinica dei sintomi del paziente che influiscono sulle attività della vita quotidiana, con un punteggio totale compreso tra 0 e 24; un punteggio più alto indica una maggiore gravità dei sintomi.⁶
3. Il Dott. Carlo Antozzi ha svolto attività di advisor e di consulenza oltre ad aver partecipato come relatore a eventi organizzati da Johnson & Johnson. Non ha ricevuto alcun compenso per il lavoro con i media.¹
4. I pazienti che hanno ricevuto nipocalimab più l'attuale SOC hanno registrato una riduzione mediana (IQR) delle IgG totali pre-dose (minima) dal basale dopo la dose di carico del 74,6% (79,4% -68,7%) alla settimana 2 e del 68,8% alla settimana 24 (75,3% - 62,2%).¹ 
5. I pazienti che hanno ricevuto nipocalimab più l'attuale SOC hanno registrato un miglioramento di oltre 2 punti nel punteggio totale medio MG-ADL alle settimane 22, 23 e 24 (differenza tra i gruppi 16,2%[95% CI; 0,9% - 31,5%]; p=0,0213).¹ 

1. L'incidenza complessiva degli eventi avversi (AE) è stata simile a quella del gruppo placebo più SOC. In particolare, l'84% dei pazienti (n=82) trattati con nipocalimab più l'attuale SOC ha manifestato eventi avversi a fronte dell'84% (n=82) del gruppo placebo più SOC. Eventi avversi gravi sono stati riportati dal 9% dei pazienti (n=9) nel gruppo nipocalimab più SOC rispetto al 14% (n=14) nel gruppo placebo più SOC.¹

MIASTENIA GRAVE GENERALIZZATA (gMG)

La miastenia grave (MG) è una malattia da autoanticorpi in cui il sistema immunitario produce erroneamente anticorpi (ad es, anti-recettore dell'acetilcolina [AChR], anti-tirosina chinasi muscolo-specifica [MuSK] o anti-proteina 4 correlata alla lipoproteina a bassa densità [LRP4]), che prendono di mira le proteine della giunzione neuromuscolare e possono bloccare o interrompere la normale segnalazione dai nervi ai muscoli, compromettendo o impedendo la contrazione muscolare.^2,11,12 La malattia colpisce tra le 56.000 e le 123.000 persone in Europa e, secondo le stime, 700.000 persone nel mondo.^2,13 Circa il 10-15 per cento dei nuovi casi di MG viene diagnosticato negli adolescenti (12-17 anni di età).^14,15,16 Tra i pazienti affetti da MG giovanile, le ragazze sono colpite più spesso dei ragazzi, con oltre il 65 per cento dei casi di MG pediatrica nell'UE diagnosticati nella popolazione femminile.^17,18,19,20

Le manifestazioni iniziali della malattia sono solitamente oculari, ma nell'85% o più dei casi la malattia si generalizza (gMG) ed è caratterizzata da una debolezza fluttuante dei muscoli scheletrici che porta a sintomi come debolezza degli arti, palpebre cadenti, visione doppia e difficoltà di masticazione, deglutizione, parola e respirazione.^{2,21,22,23,24} Le popolazioni vulnerabili di gMG, come i pazienti pediatrici, hanno opzioni terapeutiche più limitate.²⁵ Attualmente, i trattamenti SOC per gli adolescenti affetti da gMG sono estrapolati dagli studi sugli adulti.¹⁶ Oltre ai trattamenti sintomatici, non ci sono bloccanti FcRn approvati che possano affrontare la causa principale della malattia negli adolescenti con gMG in Europa.^{26,27,28,29,30}

LO STUDIO DI FASE 3 VIVACITY-MG3

Lo studio di Fase 3 Vivacity-MG3 (NCT04951622) è stato specificamente pensato per misurare l'efficacia e la sicurezza nel tempo con un dosaggio stabile in questa imprevedibile condizione cronica che in gran parte non è ancora possibile gestire. Sono stati screenati pazienti adulti affetti da gMG sieropositiva o sieronegativa con risposta insufficiente (MG-ADL ≥6) alla terapia standard (SOC) in corso e 199 pazienti, di cui 153 sieropositivi, sono stati arruolati nello studio di 24 settimane in doppio cieco controllato con placebo.^31,32 La randomizzazione è stata di 1:1 nei due gruppi: nipocalimab più l'attuale SOC (30 mg/kg di dose di carico per via endovenosa seguita da 15 mg/kg ogni due settimane) o placebo più l'attuale SOC.³¹ I dati demografici al basale risultano bilanciati tra i bracci (77 nipocalimab, 76 placebo).³¹ L'endpoint primario dello studio era la variazione media del punteggio MG-ADL^b dal basale nelle settimane 22, 23 e 24 nei pazienti positivi agli anticorpi. Un endpoint secondario chiave comprendeva la variazione del punteggio QMG. La sicurezza e l'efficacia a lungo termine sono state ulteriormente valutate in una fase di estensione in aperto (OLE) attualmente in corso.³²

INFORMAZIONI SU NIPOCALIMAB 
Nipocalimab è un anticorpo monoclonale in fase di sperimentazione, progettato per legarsi con elevata affinità al recettore FcRn bloccandolo, riducendo i livelli anticorpali circolanti di immunoglobuline G (IgG) potenzialmente senza impatto su altre funzioni immunitarie.³³ Questo meccanismo interessa autoanticorpi e alloanticorpi che sono alla base di molteplici condizioni patologiche anticorpo-mediate in tre ambiti differenti tra cui le malattie rare da autoanticorpi, le malattie materno-fetali mediate da alloanticorpi materni e le patologie reumatologiche prevalenti. ^{32,34,35,36,37,38,39,40,41} Si ritiene inoltre che il blocco del legame delle IgG al recettore FcRn nella placenta limiti il trasferimento transplacentare degli alloanticorpi materni al feto.⁴²

L'Agenzia Europea per i Medicinali (EMA) e la Food and Drug Administration (FDA) statunitense hanno concesso diverse designazioni chiave a nipocalimab, tra cui:

• Designazione di farmaco orfano da parte dell'EMA dell'UE per l’indicazione HDFN nell'ottobre 2019
• Designazione Fast Track da parte della FDA statunitense per la malattia emolitica del feto e del neonato (HDFN) e l'anemia emolitica autoimmune calda (AIHA) nel luglio 2019; per la MG nel dicembre 2021 e per la trombocitopenia alloimmune feto-neonatale (FNAIT) nel marzo 2024
• Status di farmaco orfano dalla FDA statunitense per l'AIHA a dicembre 2019, HDFN a giugno 2020, gMG a febbraio 2021, polineuropatia demielinizzante infiammatoria cronica (CIDP) a ottobre 2021 e FNAIT a dicembre 2023
• Designazione da parte della FDA di Breakthrough Therapy per la HDFN nel febbraio 2024
• Priority Review per la gMG concessa dall'FDA statunitense nel quarto trimestre del 2024
  
  

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AVVERTENZE RELATIVE ALLE DICHIARAZIONI PREVISIONALI 

Il presente comunicato stampa contiene “dichiarazioni previsionali”, secondo la definizione del Private Securities Litigation Reform Act del 1995, relative allo sviluppo del prodotto, ai potenziali benefici e all'impatto terapeutico di nipocalimab. Il lettore è invitato a non fare affidamento su queste dichiarazioni previsionali. Queste dichiarazioni si basano sulle attuali aspettative o su eventi futuri. Se le ipotesi sottostanti si rivelassero inesatte o si concretizzassero rischi o incertezze noti o sconosciuti, i risultati effettivi potrebbero variare in modo sostanziale rispetto alle aspettative e alle proiezioni di Janssen Research & Development, LLC, Janssen Biotech, Inc., Janssen-Cilag International NV e/o di Johnson & Johnson. I rischi e le incertezze includono, a titolo esemplificativo ma non esaustivo: le sfide e le incertezze inerenti alla ricerca e allo sviluppo dei prodotti, compresa l’incertezza del successo clinico e dell’ottenimento delle approvazioni normative; l’incertezza del successo commerciale; le difficoltà e i ritardi di produzione; la concorrenza, compresi i progressi tecnologici, i nuovi prodotti e i brevetti conseguiti dai concorrenti; le contestazioni dei brevetti; i problemi di efficacia o di sicurezza dei prodotti che comportano richiami di prodotti o interventi normativi; i cambiamenti nel comportamento e nei modelli di spesa degli acquirenti di prodotti e servizi sanitari; le modifiche alle leggi e ai regolamenti applicabili, comprese le riforme sanitarie globali; e le tendenze al contenimento dei costi sanitari. Per un ulteriore elenco e una descrizione di questi rischi, incertezze e altri fattori si rimanda alla Relazione annuale di Johnson & Johnson sul Modulo 10-K per l’anno fiscale conclusosi il 31 dicembre 2023, comprese le sezioni intitolate “Nota precauzionale relativa alle dichiarazioni previsionali” e “Voce 1A. Fattori di rischio” e nelle successive relazioni trimestrali di Johnson & Johnson sul modulo 10-Q e in altri documenti depositati presso la Securities and Exchange Commission. Copie di questi documenti sono disponibili online all’indirizzo www.sec.gov, www.jnj.com o su richiesta presso Johnson & Johnson. Nessuna delle aziende Research & Development, LLC, Janssen Biotech, Inc. Janssen-Cilag International NV né Johnson & Johnson si impegna ad aggiornare alcuna dichiarazione previsionale a seguito di nuove informazioni o di eventi o sviluppi futuri.

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RIFERIMENTI BIBLIOGRAFICI

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⁸ Johnson & Johnson. Nipocalimab granted U.S. FDA Priority Review for the treatment of generalized myasthenia gravis (gMG). Disponibile all'indirizzo: https://www.jnj.com/media-center/press-releases/nipocalimab-granted-u-s-fda-priority-review-for-the-treatment-of-generalized-myasthenia-gravis-gmg. Ultimo accesso: gennaio 2025.
⁹ Johnson & Johnson. Nipocalimab is the first and only investigational therapy granted U.S. FDA Breakthrough Therapy Designation for the treatment of adults living with moderate-to-severe Sjögren’s disease. Disponibile all'indirizzo: https://www.jnj.com/media-center/press-releases/nipocalimab-is-the-first-and-only-investigational-therapy-granted-u-s-fda-breakthrough-therapy-designation-for-the-treatment-of-adults-living-with-moderate-to-severe-sjogrens-disease. Ultimo accesso: gennaio 2025.
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¹³ Bubuioc A, et al. The epidemiology of myasthenia gravis. Journal of Medicine & Life (2021). Gen-mar;14(1):7-16. doi: 10.25122/jml-2020-0145
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³⁴ ClinicalTrials.gov. NCT03842189. Disponibile all'indirizzo: https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT03842189. Ultimo accesso: gennaio 2025.
³⁵ Identificativo ClinicalTrials.gov: NCT05327114. Disponibile all'indirizzo: https://www.clinicaltrials.gov/study/NCT05327114. Ultimo accesso: gennaio 2025.
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